Un professor universitari rus de setanta anys pateix mieloma múltiple avançat. Després de sotmetre's a múltiples tractaments i dues recurrències de trasplantament autòleg, va conèixer la teràpia anticancerígena CAR-T d'avantguarda a la Xina, per la qual cosa va venir a la Xina per rebre teràpia amb cèl·lules CAR-T i va rebre l'alta sense problemes després de 13 dies de reinfusió. I en l'últim registre de seguiment, el metge ja ha vist un estat de remissió completa (CR) en els resultats de la seva exploració.
La teràpia CAR-T, o teràpia amb cèl·lules T del receptor d'antigen quimèric, és un gran avenç en la immunoteràpia cel·lular personalitzada per al càncer. El procés implica la recollida de cèl·lules T del pacient, després de les quals es realitzen modificacions d'enginyeria genètica in vitro de les cèl·lules T per millorar la capacitat de les cèl·lules T per reconèixer específicament els càncers. Aquestes cèl·lules T modificades (és a dir, cèl·lules CAR-T) es tornen a infondre al pacient.
KQ-2003 és un producte de teràpia amb cèl·lules T CAR de doble diana BCMA/CD19, que utilitza l'estructura CAR paral·lela més recent per millorar l'activitat i la persistència cel·lular, i l'estructura CAR dual alleuja l'evasió d'antígens de la teràpia de diana única.
Un estudi prospectiu iniciat per un investigador (NCT04714827) a la Xina té com a objectiu avaluar la seguretat, la tolerabilitat i l'eficàcia preliminar de les cèl·lules CAR-T KQ-2003 en pacients (pts) amb mieloma múltiple recaigut/refractari (RRMM), particularment en aquells amb malaltia extramedul·lar (EMD).
Mètode
Aquest assaig prospectiu, multicèntric, obert, d'escalada de dosi recluta pacients amb RRMM amb ≥1 línia de teràpia prèvia, incloent-hi un inhibidor del proteasoma (IP) i un fàrmac immunomodulador (IMiD) i/o anti-CD38. Els pacients van rebre limfodepleció amb fludarabina (30 mg/m2/dia) i ciclofosfamida (300 mg/m2/dia) els dies -5 a -3, i després una única infusió intravenosa de cèl·lules CAR-T KQ-2003 (dia 0) en tres nivells de dosi (DL) basats en un disseny estàndard 3+3: DL1, DL2 o DL3 (1,0, 2,0 o 3,0×106 cèl·lules CAR+/kg). L'objectiu era avaluar la seguretat, la tolerabilitat, l'eficàcia preliminar i les característiques farmacocinètiques/farmacèutiques, i determinar la dosi màxima tolerada (MTD) i la toxicitat limitant de la dosi (DLT). La resposta hematològica es va avaluar segons els criteris de l'IMWG i la malaltia residual mínima (MRD) mitjançant flux de nova generació (NGF). La EMD es va avaluar segons els criteris de resposta de la PET de refinament de la proposta.
Resultats
A partir del tall clínic del 25 de juliol de 2024, 23 pacients (52,2% homes; edat mitjana 64 anys (rang 52-77)) amb RRMM van rebre KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 i 9 DL3). La durada mitjana del seguiment va ser de 13,7 mesos (rang 2,1-35,2). Els pacients havien rebut una mitjana de 5 línies de teràpia prèvies (rang 2-11). El 91,3% (21/23) eren triple refractaris i el 26,1% (6/23) penta-refractaris. El 65,2% (15/23) tenien un perfil citogenètic d'alt risc/risc ultraalt.
El 60,9% (14/23) dels pacients tenien EMD al començament de l'estudi, incloent-hi 7 extramedul·lars extraossis (EM-E), 5 extramedul·lars relacionats amb l'os (EM-B) i 2 pacients amb ambdues.
En el grup EMD, 5 pacients (5/14, 35,7%) no tenen indicadors hematològics mesurables, i la resposta es va avaluar mitjançant PET-TC.
La taxa de resposta hematològica global (ORR) va ser del 100,0% (18/18), amb una taxa de sCR/CR del 88,9% (16/18) i una taxa de VGPR de l'11,1% (2/18). El temps mitjà fins a la primera resposta va ser d'1,2 mesos (N=18, rang 0,6-3,1; 22,2% ≤1,0 mes) i el temps mitjà fins a la CR/sCR va ser de 2,7 mesos (N=16, rang 0,6-9,1; 50,0% ≤3,0 mesos). Dels 19 pacients avaluables per a MRD, el 100% eren MRD negatius (10-5), i la taxa de MRD negativa als 6 i 12 mesos va ser del 80,0% (8/10) i el 100,0% (3/3), respectivament.
La resposta metabòlica global (ORR) per PET dels pacients amb demència metabòlica ràpida (DME) va ser del 85,7% (12/14), incloent-hi un 64,3% (9/14) de resposta metabòlica completa (RMC), un 21,4% (3/14) de resposta metabòlica parcial (RMP) i un 14,3% (2/14) de malaltia metabòlica estable (DME). El 64,3% (9/14) i el 50,0% (7/14) dels pacients amb DME van tenir una reducció de > 50% i > 75% en la mida dels plasmocitomes de teixits tous, respectivament. En els 5 pacients amb DME sense indicadors hematològics mesurables, la ORR per PET va ser del 80% (4/5) (2 RMC, 2 RMP i 1 DME).
No es va assolir la durada mediana de la resposta (DOR) (NR). Les taxes de supervivència lliure de progressió (PFS) i de supervivència global (SG) als 6 mesos van ser del 86,5% (73,4–100) i del 86,2% (72,8–100), les taxes de PFS i SG als 12 mesos van ser del 75,3% (58,4–97,0) i del 86,2% (72,8–100) respectivament. Les medianes de PFS i SG van ser NR.
Es van produir un total de 4 morts, incloses 2 durant l'estudi i avaluades com a relacionades amb la teràpia (ambdues pneumònia greu), i 2 morts per malaltia de Parkinson.
La CRS i l'ICANS es van observar respectivament en 21/23 (91,3%, grau 3/4 4,3%) i 5/23 (21,7%, grau 3/4 8,7%). La mediana de temps fins a l'aparició de la CRS va ser de 5 dies (rang 1-9) amb una durada mediana de 4 dies (rang 1-15). La mediana de temps fins a l'aparició d'ICANS va ser de 10 dies (rang 8-23) amb una durada mediana de 3 dies (rang 1-9). No es van observar trastorns del ritme cardíac (DLT).
El nombre de còpies (VCN) de cèl·lules T CAR+ KQ-2003 va mostrar que el Tmax mitjà era de 14,0, 11,5 i 9,0 dies en DL1, DL2 i DL3, respectivament. El Cmax mitjà va ser de 140,6, 168,2 i 83,9 còpies/µg d'ADN amb una llarga durada de persistència. Entre els pacients amb un seguiment de 6 i 12 mesos, el 66,7% (10/15) i el 62,5% (5/8) tenien cèl·lules T CAR+ detectables a la sang perifèrica.
Conclusions
El CAR-T KQ-2003 de doble focalització amb BCMA/CD19 va mostrar una resposta precoç, profunda i duradora en el mieloma recurrent (RRMM) amb una seguretat acceptable. Més important encara, va exercir una eficàcia prometedora en pacients amb EMD, inclòs l'EM-E clínicament intractable, que mereix més investigació.
Actualment, hi ha molts altres assajos clínics CAR-T a la Xina, i estan buscant pacients. Per a consultes sobre nous fàrmacs i tecnologies, podeu contactar amb el Departament Internacional de l'Hospital Oncològic de la Regió Sud de Pequín.
Número de telèfon: 4008803716
Correu electrònic:myimmnet@163.com
Referències
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Data de publicació: 26 de novembre de 2024